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    藏紅花的研究概述

    The Summary of Research on Saffron (Crocus sativus L.)

    中山大學生命科學學院 李琳琳

    摘要:藏紅花是一種名貴的中草藥,具有活血化瘀的作用,素有“植物黃金”之稱。本文論述了藏紅花的有效成分和主要功效及藥理研究,并對其質量控制標準及其資源短缺的解決途徑提出了一些見解。

    關鍵詞:藏紅花;化學成分;藥理;質量控制;資源

    出處:2008 中山大學研究生學刊(自然科學、醫學版) 第29卷第2期

     

    藏紅花(saffron,Crocus sativus L.)是鳶尾科番紅花屬球根類多年生草本植物。《本草綱目》中,以番紅花為其正名,被列入卷十五草部鳶草類,言:番紅花,出西番回回地及天方國,即彼地紅藍花也。元時以人食饌用。按張華《博物志》言,張騫得紅藍花于西域,則此得一種,或方獄地氣稍有異耳”,又言“活血,又治驚悸”。

    藏紅花作為婦科良藥在歐洲和亞洲廣泛應用,又可用于開發功能性食品、天然色素、保健性化妝品等;還可以把藏紅花作為觀賞植物栽培。但藏紅花只是柱頭入藥,產量極低;又因為其資源極其有限,致使其價格昂貴,一直被譽為“植物黃金”。藏紅花原產歐洲,我國歷來都是進口供藥用,雖然進行引種栽培,提供少量商品,但是因種源少、適宜栽培的地區有限、條件苛刻等因素,滿足不了市場的需求,因此出現了供不應求的局面。藏紅花的品質也是參差不齊,因此需要更精確的檢測手段來提高這一名貴中藥的質量標準。因此本文就藏紅花的化學成分、藥理藥效及質量控制、資源短缺的解決途徑等方面加以概述。

     

    1、分布

    藏紅花原產于西班牙、希臘、南歐各國以及伊朗等地,印度、日本也有栽培,經印度傳入我國西藏,因而稱為藏紅花,在我國的浙江、江蘇、山東、北京等地有栽培。作為藥用植物藏紅花在國外的最早記載是在公元1550年左右《埃伯斯紙草書》之中。

     

    2、化學成分

    對藏紅花化學成分的研究主要集中在柱頭部分。其中含有揮發油、類胡蘿卜索及其苷類化合物,胡蘿卜素類化合物,氨基酸,三甲基環乙烯衍生物的苷類化合物及皂苷;花被含黃酮及其苷類化合物;側芽中含蒽酮化合物。

    2.1 揮發油

    其總量占到0.4-1.3%,包括二苯基乙醇、萘、2-丁烯酸內酯、高級脂肪酸和三甲基環乙烯衍生物,共有30多種成分。三甲基環乙烯衍生物中的藏紅花醛是揮發油的主要成分,占揮發油總量的72%。

    2.2 類胡蘿卜素及其苷類

    各類藏紅花酸是這類物質的主要成分。如:藏紅花素(藏紅花酸和2分子龍膽二糖的酯),藏紅花酸-2-(β-D-葡萄糖)-酯,藏紅花酸-(β-龍膽二糖)-酯,藏紅花酸-(β-D-葡萄糖)-(β-龍膽二糖)-酯,BZ-藏紅花索等。這類物質主要是色素成分,在溶液中的穩定性受到pH值、光、溫度和氧的影響。

    2.3 胡蘿卜素

    主要有胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質。

    2.4 黃酮類

    此類物質主要存在于藏紅花的花被中。分別是二十九烷,3-D-葡萄吡喃(2-1)葡萄吡喃糖苷,山奈素,紫云英苷,山奈素-3-葡萄糖-6-乙酰葡萄糖苷,翠雀素,翠雀素-3,5-二葡萄糖苷,和3-甲基花翠素。

    2.5 三甲基環乙烯衍生物的苷類化臺物

    其中3個為葡萄糖苷,一個為辛二烯酸衍生物的葡萄糖酯。還有藏紅花苦素——藏紅花的主要苦味成分。藏紅花苦素在酸或堿性條件下加熱或在酶的作用下可以轉化為藏紅花醛,這也是不同樣品中藏紅花醛含量不同的原因。

    2.6 蒽酮化合物

    從側芽的氯仿萃取物中分離得到。還有大黃素,二氫大黃素,1-甲基-3-甲氧基-8-羥基蒽醌-2-羧酸、1-甲基-3-甲氧基-6,8-二羥基蒽酮-2-羧酸。

    2.7 其它

    從藏紅花的花粉中分離到兩種苷,還有大量的氨基酸和少量的皂苷、維生素。

     

    3、藥理藥效

    3.1 對心血管系統作用

    我國學者陳瓊等人的臨床研究表明,藏紅花可以調節纖維蛋白溶酶原激活劑和纖維蛋白溶酶原激活劑抑制物之間的平衡,改善冠心病、心絞痛患者纖維蛋白的溶解功能,減少血栓形成,而不良反應發生率明顯低于阿斯匹林。

    3.2 抗癌及抗腫瘤的作用

    早在1982年就有學者報道,藏紅花可作為抗癌劑使用。近年來,研究人員對藏紅花的活性成分及其抗癌機理進行研究,發現藏紅花中的藏紅花素、藏紅花苦素、藏紅花醛、藏紅花酸具有明顯的抗癌作用。特別是對白血病、卵巢癌、結腸癌、乳頭肉瘤、扁平細胞瘤和軟組織肉瘤都具有較強的抑制作用。因此,藏紅花成了新型抗癌藥物研究的熱點。考慮到水溶性和高抑制性等因素,藏紅花素被認為是藏紅花成分中最有希望的癌癥治療藥劑之一。其作用機理推測是:在分子水平上抑制癌基因的啟動并破壞癌細胞DNA和RNA的合成酶系,使其不能正常合成。此外,藏紅花素類物質還抑制細胞蛋白激酶的活性以及原癌基因的表達。

    吳強等人初步探討了藏紅花浸出液抑制腫瘤細胞增生的機制。已知死亡受體途徑(CD95/CD95-L)是目前研究較清楚的細胞凋亡的途徑之一。當CD95與其配體結合可使受體死亡結構區域(death domain,DD)聚集,然后通過Fas死亡結構域相關蛋白(Fas associated death domain,FADD)使Caspase-8酶原活化,從而激活下游的級聯反應。他們發現,藏紅花浸出液(10mg/ml)對人神經母細胞瘤SK-N-SH細胞有明顯的抑制作用,使S期細胞明顯減少,而且CD95受體的表達有不同程度上調。他們認為,藏紅花對SK-N-SH細胞的抑制作用可能與藏紅花誘導SK-N-SH細胞發生凋亡有關,CD95/CD95-L途徑可能參與了該凋亡過程。Molnar等人研窆發現藏紅花素和藏紅花酸酯均有抑制非洲淋巴細胞瘤病毒早期抗原表達的作用,而且前者的作用強于后者,并發現藏紅花素及其衍生物二葡萄糖基藏紅花酸和三葡萄糖基藏紅花酸有抑制腺病毒感染細胞的早期腫瘤抗原表達的作用,并且具有一定的劑量依賴性。

    Escnbano等人發現,藏紅花的萃取物可抑制人腫瘤細胞的生長。他們的研究結果表明。Hela細胞的LD50劑量分別為藏紅花柱頭乙醇萃取物2.3mg/mL,藏紅花素3mmol/mL,藏紅花醛0.8mmol/L和藏紅花苦素0.8mmol/L。用藏紅花素處理過的Hela細胞出現溶脹和胞漿膜破裂,顯示其細胞毒性可能由胞外液體吸收所致。后來又報道他們從藏紅花的球莖分離出一種蛋白多糖能顯著抑制體外Hela細胞的生長,其多糖部分(含36.4%的鼠李糖)占全分子的94.5%,蛋白質骨架由天冬氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、絲氨酸構成。此外,他們還從藏紅花愈傷組織中提取到這種蛋白多糖,并發現它對子宮上皮癌細胞也具有顯著的細胞毒性作用(IC50=7mg/mL)。

    Jagadeeswaran等人的研究顯示,藏紅花酸(5~20mg/mL)、五羥黃酮(quercetin)(10~40mg/mL)和順鉑(cisplatin)(60~180mg/mL)均對人體橫紋肌肉瘤(RD)細胞有抑制作用。其中藏紅花酸和五羥黃酮只對RD細胞產生顯著破壞,而順鉑則在對RD細胞產生抑制的同時,對正常的非洲綠猴腎(Vero)細胞也表現出輕微的毒性。Wang等人的研究表明,藏紅花素能抑制因TPA誘發的大鼠上皮腫瘤,這是由于藏紅花素能減弱TPA刺激細胞蛋白的磷酸化水平,同時抑制TPA誘導的原癌基因的表達,因此可以有效抑制腫瘤形成。

    3.3 對肝膽的保護作用

    藏紅花具有保肝利膽作用,有效成分為藏紅花酸鈉鹽及藏紅花酸酯。藏紅花酸能降低膽固醇和增強脂肪代謝,可配合山楂、草決明、澤瀉等傳統中藥,用于脂肪肝的治療。病毒性肝炎目前尚沒有特異的治療方法,我國傳統醫學的治療原則不外清熱解毒補虛化瘀,而在治療環節中清熱解毒、化瘀顯得尤為重要。藏藥“九味紅花”丸系藏醫經典治肝良方,由藏茵陳、藏紅花、訶子等純天然優質植物藥配成,具有清熱解毒、保肝退黃的功效。丹增堅措通過臨床病例研究發現,該藥有抑制肝炎病毒,消除乙肝病因,促使HBsAg轉陰的作用,提高免疫功能,減輕肝實質炎癥,防止肝細胞壞死,促進其恢復與再生,促進病毒的消除,從而達到治愈目的。

    3.4 免疫調節作用

    Escribano發現從藏紅花中提取的蛋白多糖可以迅速活化蛋白激酶C和NF-KB,促進巨噬細胞的活性,因而具有免疫調節和抗入侵功能。凌學靜等通過對滬產藏紅花的研究發現用藥組小鼠游泳耐力、細胞免疫和體液免疫均有增強,免疫器官重量系數及淋巴細胞轉換率顯著高于對照組。臨床上藏紅花利用活血化瘀、抗菌消炎的功效,增強機體耐力,增強淋巴細胞增殖反應,以此來提高機體細胞免疫和體液免疫,起到調整人體氣機運行,平衡人體陰陽的作用。

    以上研究結果表明,藏紅花在治療或預防心腦血管疾病以及癌癥等方面具有明確的藥理效應。特別是藏紅花具有廣譜的抗癌活性和低毒性,而且藏紅花素等單體化合物顯示出比藏紅花粗提取物具有更好的效果,在進一步的基礎研究和臨床實驗后,可望成為未來的主流抗癌新藥,或具有強力活血化瘀功效的治療心腦血管疾病的新藥。因此,深度開發藏紅花素類化合物的藥用價值以便廣泛應用于醫療領域,具有重要的社會意義和經濟價值。

     

    4、質量控制標準

    目前,藏紅花主要出產地在地中海、歐洲和中亞地區。其中以西班牙、法國、伊朗、印度占主要地位西班牙生產的藏紅花質量最好,出口量也最多。在我國,藏紅花只有少量分布,主要集中在西藏、浙江江蘇、上海等地。由于藏紅花每朵花的柱頭的大小和花柱的數量影響著總產量和質量,70000~200000朵花才能夠生產1kg干藏紅花柱頭。這1kg柱頭需要370~470h的工作量,因為藏紅花的采收和從花中分離柱頭都是手工勞動。由于其產量極低,采收又耗時費力,在我國被列為名貴的中藥材。國內西藏、新疆也有種植,但藏紅花產量遠不能滿足市場需求,每年都要進口大量產品,且藏紅花的品質方面也參差不齊。

    清華大學郭志剛實驗小組在這方面進行了深人研究,他們對人工栽培藏紅花和藏紅花培養細胞的主要成分、種類以及含量的差異進行了比較,利用傅立葉變換紅外光譜法(rrm)結合高效液相色譜法(HPLC)對兩類樣品進行對比分析,借以考察藏紅花細胞的培養效果。結果表明不同產地的藏紅花主要成分、種類和含量差異顯著,與栽培藏紅花相比,藏紅花培養細胞中雖然代謝產物種類較少,但是其具有抗癌活性的藏紅花素A(crocin A)的含量高于野生型藏紅花2~3倍。

    中藥指紋圖譜是指經光譜或色譜測定得到的組分群體的特征圖譜,是一種新型的中藥生產質量標準。指紋圖譜質量控制模式能綜合反映某一特定藥材各主要組分及其相對含量,它比測定任何一種或幾種成分所提供的信息都更豐富和更全面。中藥提取物在給定的實驗條件下所得到的色譜指紋圖譜,反映了該中藥的化學組成及其含量分布狀況,其特征峰可作為鑒別中藥的依據。它可以確保藥品的一致性、療效的安全性及可靠性。由于指紋圖譜能較全面地反映所含成分的相對關系,較好地體現中藥成分的復雜性和相關性。指紋圖譜已成為國際公認的控制中藥或天然藥物質量的最有效的手段。面對藏紅花參差不齊的品質特征,采用高效液相色譜技術,建立藏紅花的指紋圖譜,從而完善其質量控制標準體系和方法,為其檢測結果提供參考,從而更好地評價、控制藏紅花藥材的質量。

     

    5、解決資源短缺的途徑

    藏紅花的栽培生產主要是采用室內栽培、收獲鮮花的方法。但是在室內開花期間,待放的花苞會突然發生萎蔫,繼而腐爛,造成產量和質量的下降。這種萎花現象每年都有不同程度的發生,造成藏紅花藥材產量下降5%以上,嚴重時成批萎花,損失更為嚴重。同時我國藏紅花在栽培條件下不能結實,要靠球莖繁殖,而在栽培過程中球莖越種越小,小球莖開花少且花小,甚至不開花,從而失去藥用價值。限于其繁殖速度慢,不能滿足市場的需求,試圖通過以下途徑來解決資源短缺的問題。

    5.1 球莖的誘導

    為克服自然條件的限制,可以用組織培養法快速繁殖球莖,以滿足擴大種源的需要。球莖的誘導方式多樣,國內外的報道很多,誘導球莖也比較容易。以嫩葉為外植體的組織培養:將嫩葉接種在加BA(2mg/L或3mg/L或5mg/L)、2,4-D(2mg/L)的MS培養基,或者加BA(1.5mg/L)、NAA(2.5mg/L)的MS培養基上,其蔗糖濃度為6%,并附加300~500mg/L水解乳蛋白,不僅能產生愈傷組織。而且能分化形成小球莖。黃守印等人的研究表明:以葉基切段為外植體誘導愈傷組織的培養基為N6培養基+BA(0.5mg/L)+2,4-D(2mg/L);分化培養基為MS培養基+NAA(0.2mg/L)+BA(0.5mg/L)和MS培養基+Zt(3mg/L)+NAA(0.5mg/L);促根培養基為加0.5%活性炭的1/2MS培養基+生長素(IAA或IBA或NAA)1mg/L;試管苗用沙壤土移栽,各個環節均在15℃下進行。也可以用球莖作為組織培養的外植體,在B5的基礎上補加6-BA(2~5mg/L)可誘導叢生芽,在B5的基礎上補加IAA(5mg/L)可誘導球莖的形成。

    5.2 細胞培養

    由于藏紅花的藥用部位主要是其柱頭,若大規模生產不但需要大量勞動力和大面積的耕地,且產量低。利用器官組織培養法如離體條件下獲得大量的花柱-柱頭狀物可以節省耕地和勞動力,但是花柱-柱頭狀物的再生時間很長,約1個月左右,不利于大規模生產。因此若能篩選出快速生長又能產生藏紅花素、藏紅花苦素、藏紅花醛和藏紅花酸等藥理活性物質的細胞系、愈傷組織等,利用植物細胞培養技術大規模生產藏紅花藥理活性物質,是解決藏紅花供不應求的有效方法之一。在這一方面清華大學郭志剛等進行了研究,并且取得了較好的結果,篩選出生長較快的愈傷組織并通過二步培養法生物合成藏紅花素。

    5.3 開發替代產品

    藏紅花素和藏紅花酸等主要生理活性成分不僅在藏紅花的柱頭上存在,某些茜草科梔子屬植物的種子和花中也存在,這為解決藏紅花資源短缺問題提供了一條新的途徑。藏紅花素在梔子屬中的檢測以及通過藏紅花素大花梔子(Gardenia jasminoides ellis)產生藏紅花素和藏紅花醛的報道可見國內外文獻;藏紅花素等在梔子中的含量有待于進一步提高。

     

    6、結語

    基于對藏紅花中有效化學成分的研究,深度開發藏紅花素類化合物的藥用價值以便廣泛應用于醫療領域,具有重要的社會意義和經濟價值,其中應重點從以下幾個方面著手:

    1、對我國藏紅花資源進行合理開發利用,并充分保護我國中草藥資源的多樣性。

    2、解決藏紅花資源短缺的現狀,結合現代生物技術充分利用其他自然資源如梔子,開發藏紅花素天然藥用產物。

    3、生理活性物質的檢測以及藏紅花質量評價體系需要進一步完善;建立其完善的指紋圖譜對規范其質量控制標準有著重大意義。


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    標簽:藏紅花 研究 藥理 化學成分

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